Uživatel:FilHru/jiloviste

Bioanorganická chemie

Lithium

      Lithium v půdě

Výskyt lithia v půdě je relativně nerovnoměrný. Zatímco vzorkování americké půdy odhalilo průměrnou koncentraci v rozsahu 10–100 ppm, vzorkování na území severní Asie určilo koncentraci od 10–50 ppm. V oblastech bohatých na lithné rudy (například lepidolit, spodumen) se koncentrace pohybuje v rozsahu 8–400 ppm (1). Toho se využívá k lokalizaci těchto ložisek pomocí měření koncentrace lithia v biomase rostlin. Lithium se do půd dostává zvětráváním, kdy přechází do jílových půd, kde je fixováno organickým materiálem (2).

      Biologický význam

          Lithium ve vztahu k rostlinám

Význam lithia v rostlinách není přesně známý a je předmětem výzkumu. Při nízké koncentraci v půdě stimuluje růst rostlin a bylo pozorováno zvětšení biomasy o 15 % (2). Při vysokých koncentracích však úplně inhibuje růst rostlin, tudíž je označováno za fytotoxické. Přesné hranice stimulujících a toxických koncentrací se liší podle druhu. Například středně vážné až vážné symptomy toxicity byly pozorovány u citrusových listů již při koncentraci 4–40 mg lithia na kg hmoty (2). Některé druhy rostlin (například lilkovité a pryskyřníkovité) vykazují větší toleranci ke vyšším koncentracím lithia a při jejich akumulaci v listech a kořeni rostlina neprojevovala symptomy toxicity. Samotný mechanismus příjmu lithia rostlinami není známý. Předpokládá se, že jeho mechanismus budu podobný mechanismus alkalickým kovům sodíku a draslíku (2). Toxicita lithia spočívá v jeho nepohyblivosti v floému a spekuluje se o jeho kompetici s vápenatými ionty (2). Symptomy vysokých dávek u rostlin zahrnuje chloróza, nekróza listů a poruchy gravitropismu kořenů (určování směru gravitace, důležité pro správný směr růstu kořene dolů).

          Lithium ve vztahu k živočichům

Příjem lithia v potravě v potravě významně ovlivňuje fyziologii u živočichů. Bylo pozorováno, že strava chudá na lithium negativně ovlivňuje chování a zvyšuje agresivitu u lidí. Při pokusech na krysách deficience lithia vyústila v samotářské chování a izolaci oproti krysám se stravou bohatou na lithium (2).

          Využití v psychologii

Sloučeniny lithia patří k nejstarším lékům na poruchy spojené se změnami nálad (3). V moderní psychologii je uhličitan sodný (Li₂CO₃) první volbou při léčbě manio-depresivní poruchy (bipolární afektivní porucha). Lithium má za následek stabilizaci nálad a s tím je spojován také úbytek sebevražd u lidí s touto poruchou při včasné administraci medikace (3). Přesné fungování v těle není popsáno. Má se za to, že lithium snižuje hodnotu intracelulárního sodíku (a vápníku) blokací sodných kanálů a tím dochází k depolarizaci (viz kapitola Sodík) a celkovému uklidnění. Dále ovlivňuje transport cholinu a zvyšuje jeho dostupnost v buňce (3). Jedním z vedlejších efektů léčby lithiem je zvýšená produkce serotoninu, která může při předávkování vyústit v tzv. Serotoninový syndrom, což je označení pro vysokou hladinu serotoninu. Vyznačuje se zmateností, zvýšeným tlakem a třesem. Tento stav je život ohrožující (3) (4)

   Sodík

      Důležité sloučeniny

Sodík figuruje v mnoha biologicky důležitých sloučeninách. Například chlorid sodný (NaCl), neboli kamenná sůl, je hlavním zdrojem sodíku pro člověka. Doporučená denní dávka soli podle WHO je 5 g (5). Pravidelný vyšší příjem soli způsobuje hypernatremii (nadbytek sodíku v krvi), která je spojována s vysokým krevním tlakem. Dlouhodobě zvýšený krevní tlak postupně vede k rozvoji kardiovaskulárních onemocnění (5).

Další důležitou sloučeninou je hydrogenuhličitan sodný neboli jedlá soda. Je to látka, která se běžně využívá v pekařství jako kypřící prášek. Jako sůl slabé kyseliny a silné zásady vykazuje bazický charakter, kterého se využívá k manipulaci s pH při neutralizaci. V lékařství se využívá jako antacida (6). Jsou to léky určené k neutralizaci kyseliny chlorovodíkové v žaludku. Hydrogenuhličitan sodný reaguje s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku chloridu sodného, oxidu uhličitého a vody. To krátkodobě tlumí překyselení žaludku (6).

      Biologický význam

          Základní vlastnosti sodíku v organismu

Zatímco elementární sodík je vysoce reaktivní kov, je také esenciálním biogenním prvkem. Spolu s draslíkem udržuje osmotický tlak v buňkách (5). Sodné ionty jsou hlavními extracelulárními ionty (ionty vně buňky neboli v mezibuněčném prostoru). Koncentrace těchto iontů je v lidském těle udržována kolem hodnot 140 mmol/l (5). Tuto koncentraci udržují Na⁺/K⁺ ATPázy, které aktivním transportem čerpají 2 K⁺ do buňky a 3 Na⁺ ionty z buňky (viz kapitola Draslík). Dále transport zajišťuje Na⁺/H⁺ antiport, který je elektroneutrální.

          Ledviny a sodík

Sodík hraje důležitou roli v regulaci výdeje vody. V ledvinách se zpětně resorbuje až 99 % zfiltrovaného sodíku (7). Nedostatek sodíku v krvi (hyponatrémie) způsobuje zvýšené vylučování vody, snížení osmolarity krve a následné sekundární zadržování vody jako reakci na nadbytečné vylučování (7). Naopak nadbytek sodíku v krvi zvyšuje tlak, stimuluje podněty k vyvolání pocitu žízně a osmolarita plazmy se zvyšuje. Sodíkové ionty mají velkou retenci vody, proto zadržování sodíku v těle vede k zadržování vody.

          Přenos signálu

Sodíkové ionty se podílí na přenosu nervových vzruchů, neboli přenosu akčního potenciálu na vzrušivé membráně. Nerovnoměrným rozložením náboje mimo a vně buňky, vzniká na membráně tzv. klidový potenciál. Toto napětí je způsobené elektrickým a koncentračním gradientem a to na ustálené hodnotě -50 až -90 mV. Při překročení prahového napětí vzniká akční potenciál, který se dál šíří. Podstatou tohoto šíření je otevírání sodných a draselných kanálů a rychlé vylití sodných iontů do buňky, neboli depolarizaci. Buňka se potom repolarizuje (až hyperpolarizuje) pomocí sodno-draselné pumpy do stavu klidového potenciálu.

   Draslík

      Důležité sloučeniny

Draselná sůl kyseliny chlorovodíkové je, stejně jako sodná varianta, slaná, ale chlorid draselný (KCl) je ve vyšších koncentraci (řádově v jednotkách gramů) nahořklý. Chlorid draselný často substituuje chlorid sodný v potravinách za účelem snížení obsahu sodíku v potravinách.

      Biologický význam

          Základní vlastnosti draslíku v organismu

V lidském těle se draslík vyskytuje nejčastěji jako intracelulární (nitrobuněčný) iont K⁺. Hraje důležitou roli v udržení homeostázy (viz kapitola Sodík (5)). Jakožto intracelulární iont, jeho koncentrace mimo buňku je mnohonásobně nižší než uvnitř buňky. Například koncentrace draselných iontů v erythrocytu (červená krvinka) je 92 mM, zatímco v okolní krevní plazmě je koncentrace draselných iontů 11 mM. Pro porovnání, koncentrace sodných iontů uvnitř erythrocytu je 11 mM a v krevní plazmě dosahuje koncentrace 160 mM (9) (10). To zabraňuje volnému přechodu sodíku z buňky po koncentračním gradientu. Stav homeostázy se proto musí udržovat aktivním transportem sodných a draselných iontů za spotřeby ATP. Udržení hladiny draslíku ve fyziologických normách je nezbytné pro nervosvalovou dráždivost.

          Sodno-draselná pumpa (Na⁺/K⁺ ATPáza)

Tento enzym je nejrozšířenějším proteinem, který je integrovaný v buněčné membráně. Nachází se téměř ve všech buňkách vyšších organismů. Samotný enzym je složen ze dvou podjednotek – alfa a beta. Funkce jednotlivých podjednotek nejsou přesně vymezené. Rosette m. Roat-malone (9) rozděluje samostatnou alfa podjednotku na A – doménu (anchor = kotva), který upevňuje enzym v membráně, N – doménu, která váže ATP a P – doménu, kde dochází k tzv. fosforylaci (navázání zbytku kyseliny fosforečné z ATP), Na A – doméně se také nachází vazebné místo pro sodné a draselné ionty. Na intracelulární straně se nachází vazebná místa pro sodné ionty a na extracelulární straně místa pro draselné ionty (9) (10).

Samotný mechanismus se dá shrnout do jednotlivých kroků v pořadí (1) Navázání ATP na pumpu a odhalení vazebných míst pro sodné ionty. (2) Po navázání sodných iontů se ATP hydrolyzuje (štěpí vodou) za vzniku ADP a vzniklý fosforyl se váže na asparágovou kyselinu v P – doméně a tím ji fosforyluje. (3) Dochází ke změně prostorového uspořádání, a to má za následek uvolnění sodných iontů do mezibuněčného prostoru. (4) Změnou tvaru se odhalí vazebná místa pro draselné ionty, kde se následně naváží a poté dochází pravděpodobně k defosforylaci alfa podjednotky. (5) Po opětovném navázání ATP dochází k překlopení do výchozího stavu a vypuštění draselných iontů do nitrobuněčného prostoru. (6) cyklus se opakuje. (9)

Sodno-draselná pumpa spotřebovává zhruba 25 % veškerého ATP v cytoplazmě bez přítomnosti fyzické zátěže. V nervových buňkách hydrolyzuje zhruba 70 % ATP přítomného v cytoplazmě (9).

   Hořčík

      Výskyt v přírodě

Jakožto velmi reaktivní kov, se elementární hořčík v přírodě prakticky nevyskytuje. Jeho zastoupení je ale poměrně vysoké, ať už ve formě oxidu hořečnatého (MgO), tak vázaného v komplexech v organické hmotě. V živých organismech je také hojně zastoupen. Je to druhý nejdůležitější intracelulární kation (po draslíku), je centrálním atomem v molekule chlorofylu a je kofaktorem pro více než 300 enzymů (12). Lidské tělo obsahuje zhruba 24 g hořčíku, které jsou převážně uloženy na povrchu kostí jako zásobárna hořčíku.

      Příjem v potravě

Lidské tělo přijímá hořčík hlavně z potravy. Doporučená denní dávka hořčíku ve věku 25-51 let je pro ženy 300 mg a pro muže 350 mg (13). Příjem hořčíku u mladistvých by měl být ještě o 100mg vyšší. Lidské tělo podle potřeby dokáže absorbovat 20 % až 80 % hořčíku z potravy (12). Zvýšený příjem hořčíku by také měli mít jedinci s vysokou fyzickou zátěží.

      Biologický význam

          Základní vlastnosti hořčíku v organismu

Hořečnaté ionty zastupují velké množství funkcí. Obecně působí na správnou činnost svalů, protože je antagonistou vápníku, ovlivňuje metabolismus a podporuje imunitní systém (12). Nízké hladiny hořčíku (hypomagnezémie) se projevuje vysokým tlakem, špatnou činností srdce, depresemi a například třesy. Léčbou je podávání síranu hořečnatého (MgSO₄). Nadbytek hořčíku (hypermagnezémie) se projevuje zvracením, nízkým tlakem, svalovou slabostí a utlumenými reflexy. Léčba vysoké hladiny hořčíku zahrnuje hydrataci a zastavení příjmu hořčíku v potravě (14).

          Vazby hořečnatých iontů

Jednou z nejdůležitějších rolí hořčíku je stabilizace ATP při metabolických dějích. V těchto reakcích se hořečnaté ionty vážou na dva kyslíkové atomy dvou fosfátových skupin v molekule ATP. Hořečnaté ionty také vystupují jako kofaktory obrovskému množství enzymů. Jeho přítomnost vyžadují například glukóza-6-fosfatáza a hexokináza v metabolismu sacharidů. Dále také polymerázy při replikaci DNA a úpravě RNA (12) (15). Jednotlivé mechanismy nebudou probírány.

          Svaly

Jak už bylo zmíněno, hořečnaté ionty vystupují jako antagonisté pro vápenaté ionty, přesněji jsou kompetitivním inhibitorem. Vyplývá to z faktu, že jsou hořečnaté ionty schopné se vázat na stejné proteiny jako vápenaté ionty (například myosin a troponin) a tím zabránit přístupu vápenatým iontům. Jelikož tyto proteiny potřebují specificky vápenaté ionty pro svou aktivitu, hořečnaté ionty tak účinně snižují nebo úplně inhibují jejich funkci. Tím účinně hořečnaté ionty regulují svalovou činnost (viz inositolfosfátový systém) (16) (12). Také hořčík snižuje uvolňování acetylcholinu v nervosvalových ploténkách v kosterním a hladkém svalstvu.

          Chlorofyl

Chlorofyl je zelené barvivo, které obsahují rostliny. Jeho stavba je podobná hemu (viz kapitola Železo), ale místo železa jako centrálního atomu, je zde přítomen hořčík. Jsou známy různé druhy chlorofylu označené písmeny a,b,c,d,e,f. Ty se liší substituenty na specifických místech molekuly (17). Nejrozšířenější je chlorofyl a, který je přítomen prakticky ve všech rostlinách a sinicích. Chlorofyl se řadí k tzv. fotosyntetickým pigmentům. Ty během procesu fotosyntézy absorbují energii světelného záření a přeměňují ji na energii chemickou, která se využívá k syntéze sacharidů. Konkrétně chlorofyl a absorbuje hlavně červenou a modrou část viditelného světla. Absorpce v zelené části spektra je prakticky nulová, dochází tedy k odrazu/průsvitu, který dává rostlinám typicky zelenou barvu. Molekuly chlorofylu jsou umístěny v thylakoidních membránách chloroplastu a to jako součásti fotosystému I a fotosystému II. Tyto systémy zachycují fotony, tím se asimilační pigment (chlorofyl) excituje. Energie získaná excitací se poté přenáší přes tzv. anténu až na konečný redoxní akceptor elektronu (17).

   Vápník

      Základní vlastnosti v organismu

Vápník se v organismech vyskytuje v mnoha sloučeninách. Krystalické sloučeniny vápníku slouží k ochraně proti mechanickému poškození. Jsou to například schránky mlžů a plžů, nebo kosti v lidském těle. Samotné volné vápenaté ionty (Ca²⁺) jsou hojně využívány lidským tělem v například signálních dráhách. Účastní se svalové kontrakce, glykolýzy (štěpení cukrů), iontového transportu a dalších (18).

      Důležité sloučeniny

          Aragonit

Vápník plní stavební a signální funkci. Nižší živočichové využívají vápník pro stavbu schránek. Například schránka měkkýšů je převážně tvořena z aragonitu, neboli uhličitanu vápenatého (CaCO₃). Prvním krokem procesu vzniku schránky je příjem vápníku v potravě a jeho následné uskladnění v trávicí soustavě. Odtud je přenesen ve formě fosforečnanu vápenatého (Ca₃(PO₄)₂) do pláště, kde pomocí aktivity enzymů krystalizuje na pevnou schránku. Z těchto vápenatých schránek odumřelých živočichů jsou tvořeny celé ekosystémy, například korálové útesy. Ty vznikají činností polypů, konkrétně korálnatců, kteří jsou koloniální a tím vytváří velké plochy z aragonitu (19).

          Hydroxylapatit

Důležitou sloučeninou vápníku je hydroxylapatit (Ca₅(OH)(PO₄)₃). Tvoří hlavní složku zubů a kostí. Vznikají tzv. biomineralizací. (9). Samotný hydroxylapatit jako minerál má tvrdost 5 na Mohsově stupnici tvrdosti (20). Minerály tvrdosti 5 se dají rýpat ocelí. Tato skutečnost demonstruje tvrdost kostí a zubů a jejich odolnost proti vnějším mechanickým silám.

      Biologický význam

          Základní vlastnosti vápníku v organismu

Vápník je přítomen jak intra, tak extracelulárně[ZM1] . Včetně zmíněné stavební funkce, plní vápenaté ionty funkci sekundárního posla, aktivují enzymy a jsou hlavním iontem způsobující relaxaci svalů (21) (9). Jeho intracelulární koncentrace je přísně regulovaná. Tato koncentrace se pohybuje v rozsahu 10²-10³ nM (9). V krvi je koncentrace vápenatých iontů zhruba kolem 2 mM (22). Hladina vápníku v krvi regulují zejména hormony kalcitonin, parathormon a vitamín D, dále činnosti střev, ledvin a kostí (23) (22).

          Kalmodulin

Kalmodulin je versatilní protein, který zůstal v průběhu evoluce prakticky neměnný napříč všemi eukaryotickými buňkami (je tzv. evolučně konzervativní) (24). Jeho rostlinná varianta je z 90 % identická s jeho živočišnou variantou. Disponuje čtyřmi vazebnými místy pro vápenaté ionty. Jako sekundární posel reaguje na přítomnost vápenatých iontů a následně se váže na specifické proteiny a malé peptidy. Může se však navázat i bez vápenatých iontů ve své struktuře a vystupovat tak jako senzor. Může vystupovat jak jako aktivátor, tak jako inhibitor. Jeho flexibilita v prostorovém uspořádání, ale současná specifičnost pro vápenaté ionty a výběr proteinů, má za následek velkou varietu v buněčných procesech (24). Je součástí dělení buněk, hraje důležitou roly v činnosti svalů, apoptóze (řízená buněčná smrt) a dalších. I když je jeho struktura a vlastnosti vazebných míst podrobně prozkoumána, rozsah působení, či kompletní seznam proteinů, na které se kalmodulin může navázat, i přes mnoha leté výzkumy neexistuje (24).

          Ca²⁺ - ATPáza

Kalciová pumpa ve svém základu funguje podobným mechanismem jako sodno-draselná pumpa (viz kapitola Draslík). Činností pumpy se z buněk čerpají dva vápenaté ionty, zatímco do buňky vstupují 2-3 protony (H⁺) za přítomnosti hořčíku, který je navázaný na ATP. Během činnosti enzymu se mění jeho konformace tak, aby se zabránilo zpětnému uvolnění vápenatých iontů zpět do buňky. Je především přítomna v sarkoplazmatickém retikulu (zásobní organele ve svalových buňkách) a svou činností zajišťuje správné fungování svalové kontrakce a relaxace (25).

   Rubidium

      Obecné vlastnosti a jeho využití v medicíně

Rubidium je velmi reaktivní kov, proto se v přírodě vyskytuje pouze ve formě sloučeniny. Tento kov nemá žádnou biologickou aktivitu. Našel své využití v medicíně jako diagnostický nástroj. Pozitronová emisní tomografie (PET sken) je diagnostický zobrazovací nástroj, který sleduje rozložení zobrazovací látky (radiofarmaka) v těle. Pro tyto účely se používá radioizotop ⁸²Rb (26). Výhodou užití rubidia oproti ostatním zobrazovacím látkám je jeho přímá korelace s průtokem krve a celkově vysokou přesností výpočtu průtoku. Nejčastějším použitým radiofarmakem je však ¹⁸F (27). Nevýhodou je cena zobrazovací techniky.

   Stroncium

      Základní vlastnosti stroncia v organismu

Stroncium je stejně reaktivní jako alkalické kovy. V lidském těle se stroncium chová podobně jako vápník. Váže se na stejné proteiny, leč s nižší účinností, je transportováno stejnými kanály a je zakomponováno v kostech (28). Lidské tělo přijaté stroncium převážně uloží v kostech. Tato inkorporace nezpůsobuje defekty, či změnu v krystalické struktuře kosti. Až při vyšších dávkách se dostavuje nedostatek Ca (hypokalcémie) a příznaky podobné křivici (rachitis). Jeho toxicita se pojí s podobností vápníku. Při substituci vápníku stronciem v biologických procesech byla pozorována snížená efektivita, což vede k biologickým nedostatkům. Stroncium se váže na 1-hydroxylázu a tím narušuje metabolismus vitamínu D (28).

Specifické malé dávky stroncia naopak vykazují antiosteporotické účinky. Osteoporóza je onemocnění kostní tkáně, kdy dohází k řídnutí kostí. Podávání stroncia při léčbě osteoporózy efektivně snížilo bolesti kostí pacientů (28). Radionuklid ⁸⁹Sr se využívá při léčbě rakoviny kostí (29).

   Baryum

      Základní vlastnosti barya v organismu

Baryum je velmi toxické pro lidské tělo. Přesný mechanismus působení je předmětem výzkumu. Spekuluje se, že baryum vystupuje jako antagonista draslíku a tím účinně blokuje jeho transport. K otravě dochází při požití nebo vdechnutí vysokých dávkách sloučenin barya, které jsou rozpustné ve vodě (chlorid, acetát, hydroxid, sulfid). Naopak nerozpustné soli jsou netečné a našly své využití v medicíně jako radiokontrastní látka při vyšetření trávicího traktu. Pro tyto účely se používá síran barnatý (BaSO₄). Jelikož má baryum velký atomový poloměr, dobře zachycuje rentgenové záření a tím vytváří kontrast na rentgenu (30).

   Gallium

      Základní vlastnosti galia v organismu

Samotné gallium nemá žádnou biologickou aktivitu. Našlo své využití v medicíně při léčbě některých druhů rakoviny. Metabolismus galia a jeho vazebné interakce v těle imitují železo. Gallité ionty mohou substituovat ionty železa v určitých proteinech a tím narušit jejich funkci. Tím účinně narušuje pro buňku klíčové procesy, například funkci mitochondrií, regulaci transferinu a ferritinu, ribonukleotidreduktázy, která souvisí s energetickým metabolismem. Galium se v těle často hromadí na místech vysoké metabolické aktivity, jako například rychle se dělící nádorové buňky, játra, ale i místa, kde probíhá infekce či zánět (31).

   Germanium

      Základní vlastnosti germania v organismu

Germanium se řadí mezi stopové prvky. Jeho koncentrace v lidském těle je ovlivněna mnoha faktory jako příjem alkoholu, používání kosmetických produktů, ve kterých je obsažen. Průměrná koncentrace germania v krvi se pohybuje v rozmezí 19,3-20,6 μg/l (32). Příjem germania je vázán na obsah v potravinách a vodě. Jeho absorpci zajišťuje reakce s kyselinou chlorovodíkovou, či enzymy, kterými je poté transportován krví do míst potřeby. Studie prokázaly, že germanium má protizánětlivé účinky (33).

Organické germanium, konkrétně sloučenina Ge-132, má pozitivní účinky na imunitní systém. Například efektivně inhibuje replikaci virů. Toho dosahuje přímou interakcí s virovou polymerázou a RNA viru. Dále Ge-132 zvyšuje hladinu vitamínu E v plasmodesmatech (kanály spojujících buňky). Také podporuje celkovou aktivitu NK buněk (natural killer cells, řadí se vedle T a B lymfocytů) (34) a tím preventivně předchází rakovině. Za zmínku stojí jeho potenciální aplikace v neurovědách. Tyto aplikace jsou předmětem výzkumu (33).

   Arsen

      Příjem arsenu

I když je arsen esenciálním stopovým prvkem, jeho role ve fyziologii není přesně známá. Jelikož se jeho letální dívka pohybuje v rozmezí 100-300 mg, je nebezpečnější jeho chronická expozice (35) (36) (37). Hlavním problémem je koncentrace arsenu v potravinách a pitné vodě. V Evropě je koncentrace arsenu v potravinách (hlavně rýži a výrobcích z rýže) přísně regulována, stejně jako koncentrace v pitné vodě (38). Například Čína zaznamenala na konci roku 2018 vysoký nárůst otrav arsenem pitnou vodou, kdy jde převážně o oxid arsenitý (36).

      Biologický význam

          Základní vlastnosti arsenu v organismu

Samotný kovový arsen nebo jeho sloučeniny nejsou toxické. Až jeho metabolity vykaztují vysokou toxicitu. Arsen je metabolizován v játrech, kdy dochází k jeho methylaci na mono až dimethyl deriváty. V průběhu methylace se mění oxidační číslo arsenu z V na III a naopak podle potřeby. Konečný produkt je vyloučen močí. Tento proces je závislý na přítomnosti mnoha enzymů, jako S-adenosylmethioninu, glutathionu a arsenmethyltransferázy (35). Produkty jsou methylarseničná kyselina, dimethylarseničná kyselina, methylarsenitá kyselina a dimethylarsenitá kyselina. Samotná toxicita těchto metabolitů se liší podle buněk.

          Narušení příjmu glukózy

Arsenité sloučeniny narušují příjem glukózy. Přímou inhibicí insulin-dependentního přijmu glukózy buňkami způsobuje vysokou hladinu cukru v krvi (hyperglykemii). Spekuluje se, že arsenité sloučeniny ničí buňky produkující insulin ve slinivce a tím způsobuje cukrovku (35).

          Oxidační stres

Arsen negativně ovlivňuje mnoho orgánů. Hlavním problémem je zvyšování oxidativního stresu (viz kapitola Olovo). To způsobuje zjizvení jater (fibrózu). Jedinci, kteří byli vystaveni arsenu dlouhodobě, také často trpí cirhózou jater, způsobenou poškozením krevního řečiště metabolity arsenu. Otrava arsenem se také projevuje v srdci. Vysoký příjem arsenu způsobuje řadu kardiovaskulárních onemocnění jako ischemie, vysoký tlak a arytmie. Opět jsou tyto problémy spojené se zvyšováním oxidačního stresu. Zvyšuje totiž aktivitu, které produkují reaktivní kyslíkové částice. Arsenité sloučeniny mají také negativní efekt na diferenciaci buněk srdečního svalu při jeho embryonálním vývoji (35). Dalším zasaženým orgánem jsou ledviny. Proto je arsen tzv. nefrotoxický. Opět zde zvyšuje hladinu oxidačního stresu.

   Selen

      Základní vlastnosti selenu v organismu

Selen je předmětem mnoha výzkumů spojených s jeho rolí v těle a toxicitou. Akutní otrava selenem se projevuje vypadáváním vlasů a nehtů, špatnou činností srdce a svalů (39). Chronická expozice selenu se projevuje problémy s trávicí soustavou, bolestmi hlavy a depresemi. Specifickým znakem nadměrného množství selenu v těle je dech páchnoucí po česneku způsobený přítomností dimethylselenidu v dechu. (40). Pro organické formy selenu je hranice toxicity zhruba 1 mg/den a pro organické formy selenu zhruba 5 mg/den.

      Základní vlastnosti selenu v organismech

          Obecné vlastnosti

Selen ovlivňuje mnoho oblastí v lidském těle jako imunitní systém, reprodukční systém, je významným antioxidantem a nepřímo reguluje redoxní potenciály buněk. Chemicky je selen podobný síře. Selen proto může vyměnit síru v proteinech jako cystein a methionin za vzniku selenocysteinu a selenomethioninu. Jako jeden z mála prvků je metabolismus selenu řízen geneticky a je spojen s proteiny specifickými pro selen (monoselenofosfát syntetáza, specifické tRNA a selenocystein syntetáza) (41).

          Gluthationperoxidázy

Obecně gluthationperoxidázy (GPX) působí proti oxidačnímu stresu. Katalyticky redukují preoxid vodíku (H₂O₂) a téměř veškeré hydroperoxo-skupiny (ROOH) přítomných při metabolismu lipidů (41). Exprese GPX probíhá na různých místech v těle podle typu, například v krvi, plicích a játrech (GPX1), v trávicí soustavě (GPX2). GPX jsou také velmi aktivní při buněčném dělen v embryonální fázi vývoje a při spermatogenezy.

          Vliv na štítnou žlázu

Dalšími důležitými proteiny, které obsahují selen ve své struktuře, jsou enzymy spojené se štítnou žlázou. Iodothyronin dejodináza je enzym, který katalyzuje dehalogenaci (odebrání halogenu) z thyroxinu. Tím se prekurzor thyroxin mění na aktivní formu enzymu trijódthyronin. (42). Tím selen nepřímo ovlivňuje metabolismus lipidů, produkci tepla (termogenezi) a růst jedince.

          Thioredoxin

Hlavní funkcí thioredoxinreduktáz je katalytická oxidace/redukce thio (HS-) funkčnín skupin. Tím je zodpovědný za udržování redoxních potenciálů v buňce. Pro účely stručnosti nebude působení thioredoxinu v těle probíráno (43).

          Selenoprotein (SelP)

SelP je hlavním depozitem extracelulárního selenu v těle. Ve své struktuře obsahuje 10-11 atomů selenu. Vystupuje jako antioxidant, transportuje selen do míst potřeby a pomáhá neutralizovat toxicitu těžkých kovů (41). SelP také specificky chrání buňky slinivky zodpovědné za produkci testosteronu.

   Indium

      Základní vlastnosti v organismu

Indium nemá žádný biologický význam. Jeho aplikace v medicíně je stále předmětem výzkumu. Letální dávka india je zhruba 4,2 g/kg a jeho akutní otrava způsobuje multiorgánové krvácení.

   Cín

      Základní vlastnosti v organismu

Cín nemá žádný biologický význam. Jeho elementární forma je netoxická. Jeho organokovové sloučeniny jsou ale toxické pro živé organismy. V těle se cín hromadí ve Golgiho aparátu a narušuje signalizaci závislou na vápenatých iontech (44).

   Antimon

      Základní vlastnosti v organismu

Antimon nemá žádný biologický význam. Znečištění antimonem představuje zdravotní riziko pro lidskou populaci. Výzkum působení antimonu na lidské tělo stále probíhá a jeho mechanismus působení je zatím neznámý (45).

   Tellur

      Základní vlastnosti v organismu

Tellur nemá žádný biologický význam. Tellur je vysoce toxickým prvkem již při malých koncentrací (zhruba 1µg/ml) (46). Jeho toxicita spočívá v substituci za selen v proteinech obsahující selen a jejich inhibicí až deaktivací.

   Thallium

      Toxicita thallia

Thallium nemá žádný biologický význam. Je považován za jeden z nejtoxičtějších kovů. Smrtelná dávka thallia pro člověka se pohybuje kolem 10-15 mg/kg, ale smrt může nastat i při nižších dávkách. Jelikož se thallium svými vlastnostmi podobá draslíku, je tělem efektivně absorbováno. Dostává se do těla skrz kůži, je absorbováno v žaludku a volně projde přes epitel v plicích do krve. Pomocí krve thallium v prvních hodinách po expozici cestuje do celého těla a do dvou dnů se dostane do centrální nervové soustavy. Otravou thalliem je postižena hlavně trávicí a nervová soustava.

Hlavními symptomy trávicí soustavy jsou bolesti břicha, průjmy a zvracení. Symptomy patřící k nervové soustavě jsou slabost v končetinách, třesy, které mohou přejít až v záchvaty, bolesti hlavy a nespavost. Mechanismem toxicity je narušení procesů závisejících na draslíku. Inhibuje Na⁺/K⁺ ATPázu, inhibuje pyrovát kinázu, která je důležitá v Krebsově cyklu (cyklus v mitochondriích, který produkuje ATP), a narušuje metabolismus cukrů. Thallium také způsobuje degeneraci myelinu v nervové soustavě a tím významně narušuje přenos nervových signálů. Léčba otravy zahrnuje okamžité zamezení další expozici, hlavně při kožní expozici je důležité se zbavit kontaminovaného oblečení a důkladná koupel vodou a mýdlem. Při požití thallia se využívá černé uhlí. Aktivní uhlí je ale účinné pouze v případech podání do 1-2 h po požití. Následky otravy jsou závislé na množství, kterému byl jedinec vystaven. Povětšinou jsou psychologického charakteru jako změna osobnosti, deprese a zvýšená agresivita. Tyto následky mohou přetrvávat až desítky let (47).

   Olovo

      Základní vlastnosti v organismu

Olovo nemá žádný biologický význam. Je to prvek, který se hromadí v životním prostředí, a i v těle má schopnost se hromadit hlavně v mozku a kostech. Olovo zvyšuje oxidační stres. Z toho plynou zdravotní problémy jako zvýšené riziko rakoviny a problémy se srdcem. Olovo také inaktivuje regulační procesy v buňce, například transkripční faktory a antioxidanty (katalázu a superoxidismutázu). Gluthationy nejsou olovem ovlivněny a tvoří jedinou obranu proti otravou olovem a redukují jeho toxicitu (48).

      Reaktivní formy kyslíku

Toxicita těžkých kovů je spojena se vznikem reaktivních forem kyslíku a oxidačním stresem. Jelikož se dotýká mnoha těžkých kovů (převážně arsenu, olova, kadmia a rtuti) je této problematice věnována celá podkapitola. Reaktivní formy kyslíku vznikají přirozeně činností metabolismu a například při vystavení ionizujícímu záření. Hlavními reagenty jsou superoxidové anionty, peroxid vodíku a hydroperoxo skupiny (ROOH). Tyto reagenty patří do tzv. reaktivních forem kyslíku (ROS – reactive oxygen species). ROS převážně reagují s buněčnými proteiny a nukleovými kyselinami. Tím narušují jejich integritu a negativně ovlivňují jejich aktivitu. Tento je se nazývá oxidační poškození (oxidační stres). Vlivem oxidačního stresu na proteiny dochází ke ztrátě jejich funkce. Při poškození DNA dochází k mutacím a tím zvyšuje mutační rychlost (hlavně mitochondriích) (49). Zvýšená mutační rychlost zvyšuje riziko rakoviny.

   Bismut

      Základní vlastnosti v organismu

Bismut nemá žádný biologický význam. Přestože je bismut těžkým kovem, není toxický a nejsou u něho pozorovány žádné karcinogenní účinky. Jeho netoxický charakter je způsobený biologickou dostupností (určuje jaké procento tělo absorbuje, příjem:absorpce). Střeva absorbují zhruba 1 % organického bismutu ze sloučenin jako bismut subsalicylát nebo subgalát přijatých orálně. Klíčovým faktorem je také nízká rozpustnost sloučenin bismutu ve vodě. Dále je bismut (ve formě Bi³⁺) velice rychle vychytáván gluthationy a poté efektivně vylučován močí. Díky těmto faktorům je velice obtížné překročit hranici toxicity bismutu v krvi 50 μg/l. (50).

      Využití v medicíně

Organického bismutu se využívá při léčbě mikrobiálních onemocnění (plísně, bakterie a viry). V kombinaci s antibiotiky je velice účinný i proti bakteriím rezistentním vůči antibiotikům, jejichž výskyt se neustále zvyšuje. Modelovým příkladem účinku organického bismutu na bakterie je jeho působení na Heliobacter pylori. Narušením ochranné vrstvy sliznice žaludku, která chrání stěny žaludku před kyselinou chlorovodíkovou, způsobené vylučováním proteinů do okolního prostředí bakterie, podporuje vznik žaludečních vředů. Při prasknutí vředu se vytvoří bolestivý zánět. Proti tomu organický bismut působí vytvořením ochranného filmu na povrchu vředu a tím podporuje jeho zahojení, respektive brání v jeho prasknutí dalším působením kyselin. Na obrázku 8 jsou vyobrazeny další účinky jako inhibice obrany proti oxidačnímu stresu, narušení Ni²⁺ rovnováhy a narušení regulace Zn²⁺ a Fe²⁺. (50)

      Fungicidní bismut

Předmětem výzkumu jsou také fungicidní účinky organického bismutu. Stejně jako bakterie se počet hub rezistentních vůči moderním antimykotikům (léky proti houbové infekci) se stále zvyšuje. Stejně jako u většiny léků obsahující těžké kovy je největším problémem ve vývoji jejich toxicita a úzké spektrum funkcí, které mohou léky narušovat, aniž by narušovali funkce hostitele. (člověk i houby jsou složeny z eukaryotických buněk, oproti bakteriím, které patři do prokaryot). (50)

      Nanomateriály

Alternativou k překonání rezistenci mikrobů vůči lékům jsou nanomateriály. Fungicidní účinky byly například prokázány u koloidních nanočástic bismutu proti Streptococcus mutans. Nanočástice oxidu bismutitého (Bi₂O₃) prokázaly účinnost proti Candida albicans redukcí velikosti kolonie o 85 % (51). Dalším zkoumaným kandidátem jsou nanotrubice vanadičnanu bismutitého (BiVO₄), které v laboratorních testech prokázaly fungicidní účinky. Při pokusech na kulturách červených krvinek se také ukázalo, že při malých koncentracích nejsou nanotrubice BiVO₄ schopně způsobit hemolýzu (rozpad červených krvinek) (50).

  Titan

      Základní vlastnosti v organismu

Titan nemá žádnou biologickou aktivitu. Titan a jeho slitiny jsou mimořádně odolné vůči korozi, a to díky pasivaci titanu na oxid titaničitý, který je nereaktivní. Má své využití v medicíně, kde se slitina titanu, vanadu a hliníku (Ti-6Al-4V) využívá k výrobě kloubních implantátů (52).

          Budotitan

Ve farmakologickém výzkumu byla také snaha o implementaci sloučenin titanu jako lék v boji proti rakovině. Budotitan, diethoxybis(1-fenylbutan-1,3- dionato)titaničitý komplex, je komplexní sloučenina s titanem v oxidačním číslem +IV. Tato látka vykazuje vlastnost inhibovat růst některých nádorů. Problémem však je vysoká toxicita samotné látky, nerozpustnost ve vodě (což je jedna z podmínek k postupu látky ke klinickým testům) a taky způsob podání látky. Mechanismem účinku budotitanu je zvýšení hladiny P53, což je tumor supresorový protein. Tento protein buňku zastavuje v G-1 fázi buněčného cyklu a následně nastartuje apoptózu (programovanou smrt buňky). LD₅₀ (dávka, při které 50 % testovaných jedinců umře) je 60-70 mg/kg pro laboratorní krysy a 14-21 mg/kg pro člověka. Při vyšších dávkách způsobuje nevratné poškození jater a krvácení plic. Vedlejší účinky byly potvrzeny již při dávce 9 mg/kg. Zajímavostí je ztráta chuti, který trvala několik hodin a která se dostavila chvíle po aplikaci. Zajímavé jsou také variace centrálního atomu. Zatímco titan a zirkonium mají v podstatě stejnou účinnost, ostatní kovy jsou méně účinné až neaktivní. Aktivita komplexu klesá v řadě Hf>Mo>Sn>Ge. Sloučeniny germania jsou prakticky neaktivní a u molybdenu byl zaznamenán nádor stimulující efekt (52). V roce 2013 Americká asociace pro výzkum rakoviny vydal článek, který léčbu budotitanem označuje za neúspěšnou. Důvodem je rapidní hydrolýza komplexu v biologickém prostředí vedoucí k mnoha necharakterizovaným produktů. (53).

  Vanad

Základní vlastnosti v organismu

Ve střevech je absorbováno zhruba 5 % vanadu v potravě, kde se vanad převážně váže na transferin (protein primárně transportující železo), a poté je vanad transportován erytrocyty. Tímto způsobem je přenášen ve formě vanadičného kationu (V⁵⁺). Obecně se vanad v lidském těle vyskytuje ve formě metavanadičnanů, které jsou citlivé na pH a nabývají různých forem. Vanad našel své využití v medicíně. Například vanadylsulfát do určité míry imituje účinky inzulinu. Spekuluje se o jeho využití při léčbě diabetu I. a II. typu (55).

      Toxicita vanadu

Výskyt vanadu v ropě představuje nebezpečí pro pracovníky v ropných rafinerií a živé organismy v bezprostředním okolí. Chronická expozice vanadu v koncentracích v řádech jednotek mg/m³ ve vzduchu se projevuje podrážděním dýchacích cest, kašlem, lapáním po dechu a sípáním. Příznaky mizí v řádech dnů až týdnů po expozici a nemají trvalé následky. Příznaky chronické otravy se projevují při požití kolem 0,35 mg/kg vanadu za den. Při požití vanad způsobuje problémy s trávicí soustavou. Toxicita vanadu spočívá v jeho imitaci fosfátů a tím narušení aktivity ATPáz, například Na⁺/K⁺ ATPázy a Ca²⁺ ATPázy. Přesný mechanismus působení není známý. (54).

      Biologický význam

          Bromoperoxidáza

Vanad je součástí také mnoha enzymů. Vanad bromoperoxidáza je hojně využívaná mořskými organismy k oxidaci bromidového anionu (Br^-). Tímto způsobem bakterie, houby a mořské řasy vyprodukují 1-2 miliony tun bromoformu (CHBr₃) a 56 000 tun brommethanu (CH₃Br) ročně (56).

          Nitrogenáza

Vanad se také podílí na fixaci vzdušného dusíku rostlinami. Vanad nitrogenáza je alternativní enzym k běžně se vyskytující nitrogenázy, ve které jsou centrálním atomem molybden a železo. Rostliny využívají tuto alternativu při nedostatku molybdenu v prostředí. Na rozdíl od nitrogenázy obsahující molybden, je vanad nitrogenáza schopná redukovat oxid uhelnatý (CO) a ethylen (C₂H₄), ethan (C₂H₆) a propan (C₃H₈) (55) (57).

          Vanadocyty

Vanadocyty jsou buňky specifické pro pláštěnce (Tunicatea), konkrétně pro sumky (Ascidiacea). Jejich biologická role není známá. I když se vanadocyty řadí mezi krevní barviva, neslouží k přenosu dýchacích plynů. Spekuluje se, že plní obranou funkci (58).

  Chrom

      Základní vlastnosti v organismu

Chrom je součástí slitin používajících se na výrobu chirurgických nástrojů, kde zvyšuje odolnost těchto nástrojů vůči korozi. Je také součástí proteinu chromodulin, který ovlivňuje absorpci glukózy buňkami. Je důležitým mikronutrientem, ale koncentrace nad doporučenou denní dávkou (zhruba 25-35 mg/den) jsou toxické a způsobují vážné zdravotní problémy.

      Toxicita chromu

Toxicita chromu se odvíjí od jeho mocenství. Zatímco šestimocný chrom (Cr⁶⁺) je vysoce toxický a karcinogenní, jeho trojmocná varianta (Cr³⁺) je toxická až ve vyšších dávkách. V metalurgii a při pokovování materiálů chromem se často chrom dostává do okolního ovzduší. Tyto volné částečky chromu rozptýlené ve vzduchu představují vážné zdravotní riziko. Chronická expozice tímto způsobem je přímo spojena se vznikem rakoviny (59). Obzvlášť život ohrožující jsou nerozpustné sloučeniny, které přilnou k povrchu plic a časem se pomalu rozpouští. To má za následek chronické zvyšování oxidačního stresu v plicích a tím zvyšuje riziko vzniku rakoviny. Chrom také irituje kůži a může způsobit přecitlivělost, podráždění a až přímé poškození kůže. Většina požitého šestimocného chromu je přeměněna na trojmocný chrom ve slinách, nebo reakcí s žaludečními šťávami, což představuje účinnou ochranu před chromem p řijatým potravou. Nadbytečný chrom je ledvinami vyloučen močí. Absorpce trojmocného chromu ve střevech je velice nízká, zhruba 1 % (59) (60).

Toxicita šestimocného chromu spočívá v jeho intracelulárním metabolismu. Uvnitř buňky je redukován na trojmocný chrom za přítomnosti několika enzymů, například gluthathionu a superoxid dismutázy, a proteinu cystein.  Při těchto reakcích vzniká nestabilní pětimocný (Cr⁵⁺) a čtyřmocný chrom (Cr⁴⁺) jako meziprodukty. Čtyřmocný chrom zvyšuje oxidační stres. Všechny produkty a meziprodukty způsobují síťování DNA (DNA crosslink) a tím vážně narušuje replikaci a translaci. To má za následek narušení metabolismu. Buňka je v malé míře tyto spojení schopna opravit, ale při překročení hranice dochází k apoptóze (programované buněčné smrti).

      Biologická aktivita

          Chromodulin

Chromodulin je protein se čtyřmi centry pro trojmocný chrom. Tento protein reaguje s insulinovými receptory a tím zvyšuje absorpci glukózy buňkami. Dále působí na signální dráhy, které souvisí s příjmem a zpracování sacharidů a tuků (61).

  Mangan

      Základní vlastnosti v organismu

Mangan je esenciálním stopovým prvkem, který v lidském těle ovlivňuje metabolismus cukrů a tuků. Vystupuje také jako kofaktor pro celou řadu enzymů (pyruvátkarboxylázy, superoxid dismutázy, kinázy a dalších). Působí na nervovou soustavu, je důležitý pro správnou stavbu kostí, pro správné fungování imunitního systému a nepřímo reguluje nitrobuněčnou spotřebu energie (62) (63). Mangan hraje klíčovou roli ve fotosyntéze (64).

      Biologická aktivita

          Příjem v potravě

Lidské tělo přijímá mangan hlavně z rostlinné potravy. Rostliny přijímají mangan hlavně z půdy a vody. Oxidy manganu, které nejsou rozpustné ve vodě, jsou pro rostlinu hůře vstřebatelné. Mangan se také vyskytuje ve formě chelátu, který je lépe vstřebatelný díky své rozpustnosti ve vodě. Doporučené denní dávky manganu jsou popsány v tabulce č.?

          Deficit a toxicita

Díky výskytu manganu ve vodě a v prakticky veškeré rostlinné potravě je deficit manganu vzácný. Je charakteristický zvýšenou hladinou lipidů v krvi a mezi příznaky se řadí kožní a trávicí problémy. Otrava manganem je také vzácná, protože tělo je schopno ho efektivně vylučovat žlučí. Vážné nebezpečí otravy ale hrozí pracovníkům v průmyslu zpracovávajícím kovy, kde jsou vystaveni volným částečkám manganu rozptýleného ve vzduchu. Mangan způsobuje minimální problémy s dýchací soustavou, protože je absorbován z plic do těla přes plicní epitel do oběhového systému. Chronickou expozicí vysokým dávkám manganu jsou nejvíce zatížena játra a může působit až hepatotoxicky. Otrava manganem je specifická v tom, že nejvíce postihuje nervovou soustavu. Vysoké dávky totiž působí také neurotoxicky, kdy jsou primárně postiženy neurony v bazální ganglii (součást šedé hmoty v mozku). Příznaky jsou spíše psychického charakteru a podobají se příznakům Parkinsonovy choroby, která se vyznačuje špatnými motorickými funkcemi, třesy končetin a celkovým zpomalením pohybů (63).

          Superoxid dismutáza

Superoxid dismutáza (SOD) je enzym, který katalyzuje rozklad superoxidu na peroxid vodíku (H₂O₂) a kyslík (O₂). Obecně může jako kofaktor pro superoxid dismutázy vystupovat více kovů, konkrétně měď, zinek, železo, mangan a nikl. Prakticky všechny eukaryotické buňky obsahují SOD, které má navázaný zinek spolu s mědí. Prokaryota využívají SOD, ve kterých vystupuje nikl, železo a mangan jako kofaktor. V rostlinných chloroplastech se vyskytují SOD se železem. Mitochondrie obsahují SOD, ve kterých je kofaktorem mangan (65).

          Fotosyntéza

Mangan je také součástí komplexu, který ve fotosyntéze štěpí vodu. Klastr Mn₄CaO₅ je součástí ve fotosyntézu II. Přesný mechanismus štěpení není zcela objasněn. Spekuluje se, že elektrony jsou dodány oxidací manganu z Mn³⁺ na Mn⁴⁺, což dodá dostatek elektronů pro štěpení dvou molekul vody (64).

  Železo

      Základní vlastnosti v organismu

Lidské tělo obsahuje 4,0-4,5 g železa (66).Kolísání obsahu železa v těle je způsobeno značnou denní ztrátou 0,5-1 mg železa u můžu a u žen je tato ztráta vlivem menstruace podstatně vyšší a dosahuje hodnot 1,5-2 mg za den (67). Doporučená denní dávka železa je 10 mg/den pro muže a 15 mg/den pro ženy. Pro těhotné ženy je doporučeno příjmy zvýšit na 30 mg/den (68). Nedostatečný příjem železa je jedním z nejčastějších problémů špatného stravování. Mezi příznaky deficitu patří únava, bledost, špatné udržování tělesné teploty a zvýšená náchylnost k onemocněním (68). Při velkém deficitu železa propuká anémie, kterou podle WHO trpí celosvětové až třetina žen (69). Tato nemoc se vyznačuje sníženou hladinou hemoglobinu v krvi. Anémie samotná může mít více příčin jako akutní krvácení, nedostatek vitamínu B₁₂ nebo B₉ (70). Chronicky zvýšený příjem železa má za následek zvýšení zásob železa ve formě ferritinu. Pokračující zvýšený příjem způsobuje ukládání železa v orgánech nad možnou kapacitu buněk, bez poškození jejich funkce. Dalším stádiem je poškození orgánů reakcemi železa s molekulami uvnitř buňky. Hlavním mechanismem je zvyšování oxidačního stresu. Akutní otrava je důsledkem náhodného požití většího množství železa. Smrtelná dávka je zhruba 60 mg/kg. Akutní otrava je léčena výplachem železa a při vážných otravách podáním chelatačního činidla deferoxaminu. Toto léčivo tvoří se železem komplex a následné je výsledný produkt vyloučen močí.

      Biologická aktivita

          Absorpce železa

Ve střevech je absorbováno zhruba 10-15 % železa z potravy. Železo z živočišných potravin (maso, vnitřnosti) je absorbováno mnohem lépe, protože je již navázáno na porfyrinový skelet. Z rostlinné potravy se absorbuje menší procento, protože rostlinná strava je bohatá na fenolické sloučeniny, které tvoří s železem nerozpustné sloučeniny, které jsou špatné vstřebatelné (66). Absorbované železo je ve střevních buňkách navázáno na ferritin. Za následný transport v krvi je zodpovědný transferin.

          Hemoglobin a jeho deriváty

Hemoglobin je červené krevní barvivo. Jeho hlavní funkcí je transport dýchacích plynů (hlavně O₂) mezi plícemi a místy potřeby. Hemoglobin se skládá z globinu a hemu. Globin je bílkovinná část a hem obsahuje porfyrinový skelet, který váže železo. Samotný hemoglobin je složen ze čtyř podjednotek, z nichž dvě a dvě jsou identické. Jak už bylo zmíněno, hlavní funkcí hemoglobinu je přenos kyslíku. Kyslík se v hemoglobinu váže na centrální atom železa. Tato vazebná interakce je komplexního charakteru, kdy oxidační číslo železa zůstává Fe²⁺. Kyslík zaujme šesté koordinační číslo železa a tím mírně pozmění jeho strukturu z pseudoplanární („skoro planární“) do rovinné. Dále dochází k přechodu komplexu z vysokospinového stavu do nízkospinového stavu (71).Na obrázku je také vidět další stabilizace kyslíku distálním histidinem.

Hemoglobin je také schopen vázat jiné plyny, například oxid uhličitý (CO₂). Poté se označuje jako karbaminohemoglobin. Důležitým derivátem hemoglobinu je methemoglobin. Vzniká oxidací železa, kdy se centrální atom dostává do stavu Fe³⁺ a váže se na něj voda. Takto oxidované železo ztrácí schopnost vázat kyslík. Methemoglobin je v malém množství obsažen v erytrocytech (1-3 % hemoglobinu) a vzniká působením dusitanů. Karbonylhemoglobin je hemoglobin s navázaným oxidem uhelnatým (CO). Tato vazba je pro tělo problematická, protože je zhruba 250krát silnější než vazba kyslíku na hemoglobin (71). Tato vazba je reversibilní a prvním krokem pro zmírnění otravy oxidem uhelnatým je inhalace většího množství kyslíku. Při vyšší hladině kyslíku v krvi totiž dochází k vytěsnění oxidu uhelnatého. Dalšími ligandy mohou být například CN^-, , NO, CO, SO a S^2-. U většiny je právě vazba na hemoglobin důvodem jejich toxicity, efektivně tedy vystupují jako kompetiční inhibitory.

          Ferritin a transferin

Ferritin je zásobním proteinem železa v těle. Nejvyšší koncentrace tohoto proteinu je v játrech, slezině a kostní dřeni, odkud se podle potřeby uvolňuje do krevního oběhu. Železo je zde navázáno ve formě Fe^{3+ (72)}. Ferritin často vytváří agregáty (shluky), které se nazývají hemosiderin. Tyto agregáty slouží jako dlouhodobá zásobárna železa. Dalším důležitým proteinem je transferin, který zajišťuje transport železa do tkání. Nachází se převážně v krvi (73)

          Ferredoxin

Název ferredoxin je souhrnný název pro skupinu proteinů, které mají ve svém aktivním místu tzv. Fe-S klastry. Obecně se tyto proteiny podílí na redoxních reakcích, nebo vystupují jako přenašeč elektronu. Konkrétně vystupují například ve fotosyntéze, nebo fixaci vzdušného dusíku.

  Kobalt

      Základní vlastnosti v organismu

Kobalt se využíval v medicíně při tzv. kobaltové terapii při léčbě rakoviny. Tato metoda byla nahrazena lineárním urychlovačem k tvorbě záření o vysoké energii. Kobalt je také součástí kobalaminu (vitamín B₁₂), který ovlivňuje krvetvorbu a anabolismu. Vnější expozice kobaltu je toxická.

      Toxicita kobaltu

Dlouhodobá expozice vysokým dávkám kobaltu a jeho organickým sloučeninám je pro člověka nebezpečná. To je problém v průmyslu, zejména při zpracování rud niklu, mědi a olova. První symptomy se při dlouhodobé expozici projevují po měsíci vystavení sloučeninám kobaltu. Nebezpečný je také kontakt s kůží, který vede k podráždění a vyrážce, které mají relativně dlouhou dobu hojení. Vdechování volných částeček kobaltu rozptýlených ve vzduchu vede k chronickému onemocnění plic. Mezi projevy se řadí lapání po dechu podobné astmatu. Jednorázové požití vysoké dávky kobaltu pro tělo nepředstavuje vážné riziko, protože dráždí trávicí soustavu a vyvolává zvracení. Přebytečný absorbovaný kobalt je dále efektivně vylučován močí. Dlouhodobá expozice vysokým dávkám kobaltu ale vyvolává problémy se srdcem a nervovou soustavou. Mechanismem toxicity je zvyšování oxidačního stresu (74).

      Biologický aktivita

          Kobalamin

Kobalt je přítomný v lidském těle ve stopovém množství. Například vitamín B₁₂ (kobalamin) hraje důležitou roli při krvetvorbě a anabolismu. Zdrojem kobalaminu jsou hlavně živočišné produkty. Při požití se kobalamin váže nejprve ve slinách na haptoccorin, který je následně v žaludku a střevech natráven. Takto uvolněný kobalt z natráveného haptoccorinu se váže na specifický vnitřní faktor (IF, intrinsiv factor). Přes receptory specifické pro kobalamin.IF komplex vstupuje přes buňky trávicí soustavy do krve, kde je vázán do transkobalaminu. Následně putuje do jater, kde je skladován (75).

  Nikl

      Základní vlastnosti v organismu

Mechanismus toxicity niklu je podobný jako u většiny těžkých kovů a spočívá v zvyšování oxidačního stresu. Nikl je také přítomen v mnoha enzymech bakteriální říše.

      Biologický aktivita

          NiFe hydrogenáza

Hydrogenázy obecně jsou oxidativními enzymy, které reversibilně redukují molekulu vodíku. NiFe hydrogenáza je přítomna u mnoha prokaryot, jako bakterie a archebakterie. Přeměna vodíku tímto způsobem je důležitá hlavně pro anaerobní organismy, například sirné bakterie rodu Desulfovibrio, patogenní Escherichia coli a Helicobakter pylori. Pomocí rentgenové krystalografie byl získán obecný model tohoto enzymu, ukazující na větší proteinovou podjednotku a aktivní centrum obsahující Fe-S klastr, který slouží jako přenašeč elektronu z Ni-Fe redoxní části do cytochromu. Zatímco nikl se podílí na redoxních reakcí, při kterých se mění oxidační číslo, železo zůstává v oxidačním čísle Fe²⁺. Zajímavostí enzymu je možná substituce jednoho atomu síry v Fe-S klastru za selen ve formě selenocysteinu. Takto substituovaný enzym se liší jinou reaktivitou a citlivostí na enzymatické inhibitory (76).

Obrázek 12 Aktivní místo NiFe hydrogenázy (CHEM8240edpt/Commons)

          Ureázy

Přítomnost ureáz byla potvrzena v mnoha rodech bakterií, houbách, řasách, rostlinách a některých bezobratlých, stejně tak jako je součást půdních enzymů. Funkčně patří do superskupiny amidohydroláz a fosfotriesteráz, a enzymaticky katalyzují hydrolýzu močovinu na oxid uhličitý a amoniak. Díky uvolněnému amoniaku ureázy zvyšují pH ve svém prostředí. Bakteriální ureázy se od rostlinných ureáz liší svou strukturou. In vitro bylo aktivity dosaženo i po substituování těchto atomů kobaltem, či manganem. Mechanismus hydrolýzy katalyzované tímto enzymem není přesně definovaný. Přemnožení bakterií vylučujících ureázy je pro člověka patologické a způsobuje potíže trávicího traktu. Hlavním činitelem je uvolňující se amoniak. Močové kameny jsou za normálních okolností rozpustné v pH udržovaném v těle. Při bakteriální infekci se díky amoniaku ale lokálně zvyšuje pH až na hodnotu 9 a tato změna způsobí krystalizaci močovinových kamenů (77) (18).

  Měď

      Základní vlastnosti v organismu

Měď se účastní mnoha metabolických a signálních procesů v buňce, například buněčné dýchání, biosyntéza neurotransmiterů a mnoha dalších. Vystupuje jako kofaktor pro mnoho enzymů a zajišťuje jejich správnou funkci. Měď také ovlivňuje hladinu železa v organismu, a tak se nepřímo podílí na krvetvorbě (77).

      Toxicita mědi

Tento kov patří mezi esenciální biogenní prvky a po železu a zinku je třetím nejvíce zastoupeným d-prvkem. Množství mědi v těle se pohybuje okolo 0,10-0,15 g a z toho 90 % je ve tkáních a zbytek v krvi. Zastoupení v orgánech je nerovnoměrné a většina mědi v organismu je koncentrována v játrech (78). Účinky mědi na organismus závisí na její hladině. Kovová měď nemá výrazné účinky na kožní buňky. Při dlouhodobé expozici kovové mědi na kůži může dojít k lehkému podráždění a může způsobit přecitlivělost kůže. Sloučeniny mědi, konkrétně chlorid měďnatý (CuCl₂) a octan měďnatý (Cu(CH₃COO)₂), vyvolávají reakci imunitního systému ve formě podráždění až zánětu (79). Při vdechování jemných částeček mědi rozptýlených ve vzduchu má měď podobné toxické vlastnosti jako například železo. Dostavují se problémy dýchací soustavy, které může vyústit až k chronickému zánětu plic. Hlavním mechanismem účinku je pravděpodobně nadměrná aktivace imunitního systému a absorpce mědi do těla, což vede ke zvýšení hladiny mědi v krvi a otravě. Nutno podotknout, že studií o souvislostech mědi s problémy dýchací soustavy je relativně málo, a proto účinky a přesný mechanismus toxicity při expozici vzduchem není přesně definován (80).

      Příjem mědi

Měď je přijímána hlavně potravou. Doporučená denní dávka mědi je 1 mg. Akutní otrava mědí má podobný mechanismus jako otrava olovem, kdy dochází k poškození zvýšením oxidačního stresu a poškozením DNA. V potravinách je téměř veškerá měď vázána v komplexech a to nejčastěji v proteinech (78). Při požití je část mědi vstřebána v žaludku za působení kyselin a následným navázáním na transportní proteiny. Velká část mědi je absorbována ve střevech a to hlavně proteiny s velkou afinitou k mědi. Zajímavostí je, že k transportu mědi přes apikální membránu ve střevech je potřeba jí redukovat pomocí reduktáz z Cu²⁺ na Cu⁺. Následně se měď transportována chaperony a ATP7A (ATPázy specifické pro transport mědi přes buněčnou membránu) do krve. V krvi je 85-95 % mědi vázána na ceruloplasmin a zbytek je volně navázán na albumin a jiné molekuly (81).

      Biologická aktivita

          Cytochrom c oxidáza

Tato oxidáza hraje důležitou roli v dýchacím řetězci. Je to protein vsazený do membrány mitochondrií, tzv. transmembránový protein. Kofaktorem jsou právě dva atomy mědi. První atom slouží k přenosu elektronů uvolněných při oxidaci železa z Fe²⁺ na Fe³⁺, druhý atom pak k navázání kyslíku a k přenosu čtyř elektronů za vzniku O^2-, který následně reaguje s přítomnými vodíkovými kationy za vzniku vody (78).

          Ceruloplasmin

Ceruloplasmin je hlavním zásobním proteinem mědi. Dokáže na sebe vázat až šest atomů mědi. Je syntetizován v játrech. Tento protein také brání tzv. Fentonové reakci.

Při této reakci dochází ke vzniku vysoce toxického hydroxylového radikálu. Ceruloplasmin této reakci předchází tím, že přednostně oxiduje Fe²⁺ (82).

  Zinek

      Základní vlastnosti v organismu

Zinek je součástí mnoha enzymů v lidském těle. Podílí se na vnitrobuněčné komunikaci a souvisí s proliferací buňky, programované buněčné smrti a v metabolismu DNA. Na rozdíl od ostatních těžkých kovů, se v těle nekumuluje a má mnohem striktnější regulaci. Toho tělo dosahuje transmembránovými proteiny, které regulují příjem a výdej zinku. Transport zinek sdílí s ostatními kovy. Jeho hlavními transportními proteiny jsou proteiny bohaté na cystein, metallothioneiny. Zinek také hraje roli jako messenger v nervovém systému a reguluje vyplavování vápenatých, sodných a draselných kationů (83).

      Toxicita zinku

Zinek je kompetitor mědi při absorpci z potravy ve střevech. Při vyšších dávkách může sekundárně způsobit deficienci mědi, která může vést k anémii. Samotné příznaky otravy zinkem jsou zvracení, průjem a celkové potíže s trávicí soustavou. Deficit zinku se vyznačuje sníženou imunitou a častější nemocností (84) (85).

      Biologická aktivita

          Zinc fingers

Zinc fingers (ZF, „zinkové prsty) jsou transkripční faktory, které hrají důležitou roli v opravě a regulaci DNA a RNA. Jejich hlavním mechanismem je přímé navázání na DNA a tím označují místa k replikaci, úpravě a další procesy. Dále také regulují skládání proteinů, methylaci a ovlivňují vazby a interakci mezi proteiny. Zinek v těchto enzymech plní funkci reaktivního centra, ale stabilizuje celkovou proteinovou strukturu. V těchto strukturách je jsou zinečnaté kationy (Zn²⁺) koordinovány dalšími proteiny (86).

  Molybden

      Základní vlastnosti v organismu

Molybden je esenciálním stopovým prvkem. Metalloproteiny obsahující molybden jsou přítomny jak u mikroorganismů, tak u rostlin a živočichů. Obecně jsou tyto proteiny přítomny v metabolismu síry, dusíku a oxidaci aldehydů (87).

      Deficit a toxicita

Doporučená denní dávka molybdenu činí 50 μg s horní hranicí přípustně dávky je 100 μg/den. Lidské tělo efektivně vylučuje molybden močí, proto koncentrace molybdenu v moči koreluje s jeho příjmy. Jelikož zdokumentovaných případů deficitu molybdenu je relativně málo, jsou jeho příznaky nejasné. Stejně malé množství dat je dostupné i ohledně toxicity při vysoké koncentraci molybdenu v krvi. Tyto vysoké koncentrace mohou nastat při příjmu až 15 mg/den a jsou spojovány s bolestí kloubů, vysoké koncentrace kyseliny močové v moči (88) (89).

      Biologická aktivita

          Nitrogenáza

Nitrogenáza je hlavním enzymem asimilující vzdušný dusík, který je následně zakomponován do organických sloučenin. Tento enzym obsahuje dvě aktivní místa a to MoFe₃S₃ a Fe-S klastry. Více podrobností bylo popsáno v kapitole Vanad (90).

          Molybdopteriny

Molybdopteriny označují skupinu kofaktorů, které jako součást enzymů obsahují. Vystupují jako kofaktor pro enzymy xanthinoxidázu, DMSO reduktázu, sulfitoxidázu a další. Například sulfitoxidáza je přítomna ve všech mitochondrií a je posledním krokem v metabolismu síry. Tato oxidáza katalyzuje reakci siřičitanového anionu s vodou za vzniku síranového anionu, dvou protonů a dvou elektronů. Je proto potřebná ke správnému metabolismu cysteinu a methioninu (91). Do této skupiny také patří kofaktory, které váží wolfram (acetylenhydratáza a karboxyreduktáza).

  Technecium

      Základní vlastnosti v organismu

Všechny nuklidy technecia jsou uměle vytvořené. Nemá tedy žádnou biologickou aktivitu a jelikož nemá žádné stabilní izotopy, předpokládá se, že pro živé organismy je toxické.

      Technecium jako radiofarmarkum

Technecium našlo své využití v radiofarmacii, kde je využíván jako „tracer“ (92). Každá zobrazovací metoda vyžaduje specifické vlastnosti, které radiofarmakum musí mít. Konkrétně jednofotonová emisní výpočetní tomografie (zkráceně SPECT) vyžaduje záření gama a malý poločas rozpadu, aby se předešlo toxickým účinkům radiace na okolní buňky. Toto záření je zachyceno speciálními kamerami a pomocí výpočetní techniky je určena lokace záření. Jako zdroje signálu mohou být využívány například indium-111, jód-123, galium-67 a technecium-99m (^99mTc). Komplexy těchto kovů se pomocí chelátů spojují s bioaktivními molekulami. Takto označené molekuly jsou poté sledovány v těle pomocí již zmíněných zobrazovacích metod. ^99mTc se pro tyto účely získává z molybdenu-99. Poté je technecium redukováno na potřebné oxidační číslo a dále převedeno do vhodných komplexů (93)[ZM1] .

Obrázek 14 Komplexy technecia, X označuje místa pro navázání na bioaktivní molekuly, HYNIC=6-hydrazinicotinamid

Obrázek 15 Příprava ^99mTc-Oxo jádra (převzato z (93))

Na obrázku 16 je znázorněna příprava jednoho z těchto komplexů a jeho inkorporace do nosné molekuly. Tento komplex má vysokou afinitu k lipidům a toho se využívá při vyšetření mozku.

  Ruthenium

      Obecné vlastnosti v organismu

Ruthenium nemá žádnou biologickou aktivitu. Anorganické sloučeniny ruthenia vykazují vysokou toxicitu. Mechanismem toxicity většiny komplexů ruthenia je celková cytotoxicita. Organické komplexy ruthenia jsou předmětem výzkumu hlavně v boji proti rakovině. Tyto komplexy se specificky vážou na DNA a tím inhibují jeho replikaci a syntézu RNA. Mechanismus tohoto vázání je analogický k cisplatině (94) (95).

  Palladium

      Základní vlastnosti v organismu

Palladium nemá žádnou biologickou aktivitu. Je hojně využíváno jako katalyzátor při oxidacích a hydrogenacích. Předmětem výzkumu jsou také jeho aplikace v modifikaci proteinů a jeho celkového využití jako katalyzátoru při modifikaci biomolekul (96).

  Stříbro

      Základní vlastnosti v organismu

Stříbro nemá žádnou biologickou aktivitu. Kovové stříbro je relativně stabilní a považuje se za netoxické pro mnohobuněčné organismy. Stříbro má antibakteriální účinky a je hojně využíváno v medicíně při léčení kožních problémů.

      Antimikrobiální vlastnosti stříbra

Stříbro v oxidačním čísle +1 reaguje s buněčnou stěnou, DNA a zvyšuje oxidační stres, který může vést až k zániku buňky. První se stříbrné ionty dostanou do styku s buněčnou stěnou a narušují její integritu reakcemi s peptidoglykany v ní. Stříbro, které pronikne do buňky naruší buněčné dýchání a reakcemi s velkými biomolekulami naruší metabolismus buňky. Následně zvyšuje oxidační stres, což vede ke spuštění programované buněčné smrti (97) (98).

      Nanočástice stříbra

Malá velikost nanočástic vytváří velký podíl mezi povrchem a objemem, což dává za následek, že velké množství částic přilne k povrchu buňky[ZM2] . To výrazně zvyšuje reaktivitu a celkovou dostupnost stříbra. Nanočástice také pronikají do buňky ve větším množství. Důležitým pojmem je také koloidní stříbro, což je stříbro a stříbrné ionty volně rozptýlené v kapalině. Dále je také důležité zmínit, že se často na nanočástice nanáší specifická vrstva, která zabraňuje shlukování a ve vysrážení těchto částic tvorbou sedimentu. Celkově má tedy stříbro ve formě nanočástic větší efektivitu (99).

      Využití stříbra

Kvůli svým antimikrobiálním vlastnostem je stříbro hojně využíváno v mnoha produktech každodenního života. Mnoho kosmetických produktů obsahují částice stříbra. Například některé holící břity jsou obohaceny o stříbro, aby se zabránilo zanícení vzniklých ranek. Sanitární ručníky jsou z látky obohacené o nanočástice a odstraňují nechtěný pach. Takto obohacená látka se využívá i v například vložkách do bot (98).

  Kadmium

      Základní vlastnosti v organismu

Kadmium nemá žádnou biologickou aktivitu. Je kumulativní toxin, který se hromadí převážně v játrech a ledvinách. Poločas, kdy je z těla vyloučen, je 10-30 let. Mechanismus sdílí s většinou prvků zvyšováním oxidačního stresu. Samotné kadmium nevytváří svými reakcemi nebezpečné radikály, ale substituuje železo a měď v mnoha proteinech. Tím narušuje schopnost buňky záchytávat tyto radikály, protože substituovaný protein postrádá své nativní vlastnosti. Vazby kadmia na cystein narušují opravu DNA, bez kterých hrozí vážné riziko rakoviny. Lidské tělo je proti chronické expozici nízkých koncentracích kadmia chráněno metallothioneiny, které zachytávají kadmium a vážou ho na své thiolové skupiny. V biologických systémech se kadmium vyskytuje nejčastěji v oxidačním stavu Cd²⁺. Část jeho toxicity tkví ve faktu, že může imitovat ostatní ionty s tímto oxidačním číslem. Jsou tím zasaženy Zn²⁺ a Ca²⁺, protože má kadmium v tomto oxidačním čísle relativně podobný iontový poloměr. Cd²⁺ má 9,7 nm, Ca²⁺ má 9,9 nm a Zn²⁺ má 8,8 nm (100).

Obrázek 16 Příklady koordinace kadmia v proteinech, (a) tetraedrický Cd²⁺ komplex, (b) Oktaedrický Cd²⁺ komplex, (c) Cd²⁺ klastr (převzato z (100))

  Lanthanoidy

      Základní vlastnosti v organismu

Objev lanthanoidů v biologických systémech je relativně nová věc. První objevy o využívání lanthanoidů bakteriemi jsou z roku 2011, kdy byla analyzována methanoldehydrogenáza u bakterie Methylobacterium radiotolerans (101). Od té doby bylo pokořeno mnoho milníků, jako identifikace organismu, který potřebuje ke svému růstu lanthanoidy, až po první protein lanmodulin, který selektivně váže lanthanoidy v buňce. Nutno dodat, že všechny popsané informace se vztahují na vybranou skupinu bakterií nesoucí název methylotrofi. Jsou to bakterie, které nevyužívají oxid uhličitý (CO₂) jako zdroj uhlíku, ale mohou využívat například methan, methanol a další (102).

      Vlastnosti lanthanoidů

Důvodů proč některé bakterie využívají lanthanoidy je hned několik. Jejich celkové zastoupení v zemské kůře je relativně vysoké. Jejich rozpustnost ve vodě při neutrálním pH je sice nízká, přesto jsou rozpustnější než například Fe³⁺. To zvyšuje jejich dostupnost a možné využití. Obecně se lanthanoidy nejvíce vyskytují v oxidačním čísle Ln³⁺. Dále jejich relativně velký iontový poloměr a sterické koordinace jim umožňuje vázat 8-12 ligandů. Jejich vysoké koordinační číslo umožňuje bakteriím cíleně získávat lanthanoidy z prostředí (102).

      Biologická aktivita

          Alkoholdehydrogenáza

Alkoholdehydrogenázy dependentní na lanthanoidech jsou enzymy využívané k oxidaci methanolu na formaldehyd. Tento enzym běžně využívá vápník jako centrální atom. Některé druhy bakterií ale využívají pro tento účel cer nebo lanthan (Ce³⁺, La³⁺) (102).

  Platina

      Cisplatina

I když platina nemá žádnou biologickou aktivitu, je hojně využívána v medicíně při chemoterapiích. Cis-[Pt(NH₃)₂Cl₂] se do těla vpravuje intravenózně. Mechanismem její toxicity je vyváření síťování (cross-link) DNA a tím blokuje dělení buněk. Stejně jako ostatní těžké kovy, přímo i nepřímo cisplatina přispívá k tvorbě oxidačního stresu. Konkrétně u cisplatiny je hlavním cílem peroxidace lipidů, což poškozuje buněčnou membránu a následně spouští řízenou buněčnou smrt. Cisplatina má ale i mnoho vedlejší účinků, mezi které se řadí hepatotoxicita, nefrotoxicita a kardiotoxicita (103).

Obrázek 17 Struktura cisplatin (Benrr101/Commons)

          Mechanismus účinku platinových komplexů při léčbě rakoviny

Vedle cisplatiny se v chemoterapii využívá také karboplatina, oxaliplatina a komplexy platiny, jejichž ligandy jsou v pozici trans. Dobře probádaným příkladem je mechanismus účinku cisplatiny, který slouží jako modelový příklad. Cisplatina je do buňky transportována kanály, které primárně slouží k transportu mědi. Uvnitř buňky dojde přeměně odstupem chloridových iontů a jejich výměnou za vodu nebo hydroxidovými anionty. K této přeměně dochází z důvodu malé koncentrace chloridových iontů v prostředí uvnitř buňky. Takto aktivovaná cisplatina se cíleně váže na nukleofily. V DNA je nejvíce nukleofilním místem atom dusík v molekule guaninu. Vazbou cisplatiny na dusík v guaninu vzniká vnitřní síťování a i vnější síťování, respektive síťování nejenom v jedné molekule DNA, ale i síťování mezi dvěma molekulami DNA. Síťování vede k porušení funkce DNA a zahajuje programovanou buněčnou smrt. Dále chloridové ionty uvolněné při aktivaci cisplatiny snižují pH v cytoplazmě, což narušuje buněčný transport. Cisplatina také narušuje transkripci RNA a snižuje (80)

  Rtuť

      Toxicita rtuti

Toxicita rtuti se liší podle oxidačního čísla, způsobu expozice, dávky a časové prodlevy mezi expozicemi. Také záleží na formě, ve které je rtuť navázána. Rozlišuje se anorganická rtuť, jako je kovová rtuť Hg⁰, Hg²⁺ a Hg₂²⁺ a organická rtuť, kdy je navázána na methylovou, ethylovou nebo fenylovou skupinu. Nejčastější příčinou otravy rtutí je kontaminace vody a potravy, konkrétně je nebezpečné rybí maso. Kovová rtuť je špatně absorbovatelná trávicí soustavou, ale lehce prochází dýchací soustavou při expozici výparům. Je také neurotoxická, nefrotoxická a přímo poškozuje i dýchací soustavu. Hlavním depozitem rtuti v těle je mozek. Soli rtuti a organická rtuť se lehce dostává z trávicího traktu do krevního řečiště, odkud se dostává do mozku. Hlavním mechanismem je vazba rtuti na thiolové skupiny v enzymech a proteinech, dále pak na amidy, karboxyly a fosforyly. Největším problémem je inhibice produkce acetylcholinu, který jako neurotransmiter zprostředkovává přenos nervových signálů. To vede k neurologickým problémům (104) (105).