Léčba autoimunitních onemocnění pomocí modulace T regulačních buněk (Treg) interleukinem 2

Autoimunitní onemocnění jsou způsobeny imunitními buňkami. Ty napadají hostitelské tkáně, které mají chránit. Nedávné pokroky naznačují, že udržení rovnováhy efektorové a regulační imunitní funkce je rozhodující pro vyloučení autoimunity. Nové terapie, včetně regulační léčby T lymfocytů, kostimulační blokády, antigen-specifické imunoterapie a manipulace s cestou interleukinu-2 se pokoušejí obnovit tuto rovnováhu a zamezit úskalím celkové imunosuprese.

T regulační buňky

Ačkoli existuje několik mechanismů pro řízení imunitní odpovědi zaměřené na vlastní antigeny, jedna z nejdůležitějších se opírá o jedinečnou populaci T lymfocytů, které nazýváme T regulační buňky (Treg). Treg jsou podmnožinou CD4 + T buněk. Exprimují vysoké hladiny CD25 receptoru pro interleukin-2 (IL-2) a transkripčního faktoru Foxp3.

Treg buňky jednoznačně prokázali, že potlačují patogenní imunitní odpovědi zaměřené na vlastní antigeny. Jak u myši, tak u člověka s nefunkčními Treg se vyvíjejí autoimunitní onemocnění. Foxp3-deficientní myši rozvíjejí de novo autoimunní tyreoiditidu, gastritidu, dermatitidu, diabetes a zánětlivé onemocnění střev a umírají ve věku 3 až 4 týdnů. Lidé, kteří mají mutace v genu Foxp3 mají podobný fenotyp. Vyvíjejí autoimunitní enteropatie a endokrinopatie, které se projevují během několika prvních měsíců života. Bez transplantace kostní dřeně umírají tito pacienti obvykle již v dětství.

Úloha Treg při prevenci častějších autoimunitních onemocnění je předmětem intenzivního současného zájmu, který vedl k vznikajícímu paradigmatu: Výsledek všech imunních odpovědí, včetně těch, které jsou zaměřeny na vlastní antigeny, je určen poměrem funkčních efektorů (nebo konvenčních) T buněk k Tregs.

Terapie Treg IL-2

IL-2 byl původně pozorován jen jako prozánětlivý cytokin, který podporuje proliferaci a aktivaci naivních T buněk do jejich pomocných podskupin. IL-2 je ale i důležitým cytokinem v regulaci transkripce růstových a metabolických genů Treg buněk. Vzhledem k vysoké expresi IL-2R s vysokou afinitou se předpokládá, že Treg mohou přednostně expandovat v podmínkách nízkého množství IL-2. Léčba nízkými dávkami IL-2 má za následek procentuálního zvýšení periferních CD4 + CD25HighFoxp3 + T buněk se zvýšenou supresivní funkcí.

U pacientů s onemocněním štěpu proti hostiteli (GVHD)s 12-měsíční léčbu IL-2, vědci pozorovali zvýšení počtu buněk CD4 + Treg. U pacientů s vaskulitidou indukovanou hepatitidou C byly po nízkém dávkování IL-2 obnoveny počty Treg buněk a u 8 z 10 pacientů bylo zaznamenáno klinické zlepšení jejich autoimunitní poruchy. Je třeba poznamenat, že u pacientů z těchto klinických studií nebyl pozorován žádný účinek na populace T efektorových buněk.,

Byla provedena celá řada změn, které přinesly IL-2 na správný cíl, včetně fúzních proteinů IL-2, mutantních IL-2 a protilátek proti IL-2. Experimentální a klinické studie používající IL-2 se rozšiřují na různorodé skupiny onemocnění, včetně transplantace pevných orgánů. Přestože účinnost a udržitelnost buněk reagujících na IL-2 při kontrole aktivity nemoci ještě nejsou plně pochopeny, výsledky klinických studií poskytnou základ nejefektivnějšího režimu pro každou chorobu.

Nové terapeutické přístupy, které zabraňují nežádoucím účinkům a specificky zaměřují IL-2 na buňky Treg nebo Tfh, významně zlepší účinnost terapií. Jedním možným způsobem, jak dosáhnout tohoto cíle, je prozkoumat potenciální synergické účinky kombinace podávání IL-2 s blokádou cytokinových cest. Ty brání funkci Treg nebo podporují vývoj buněk Tfh. Například, zatímco signalizace IL-2 podporuje expanzi a funkci Treg, IL-6 potlačuje aktivitu Treg. Kombinované podávání IL-2 a anti-IL-6R by tedy mohlo kromě zvýšení aktivity Treg zabránit nežádoucím reakcím buněk Tfh, a tak zabránit samo-reaktivním reakcím GC B-buněk.

Závěr

Použití komplexů IL-2 / anti-IL-2 pro cílové buňky, které exprimují CD25 a pro expanzi Treg představuje slibnou strategii pro podporu imunosuprese zprostředkovanou IL-2 bez indukce expanze autoreaktivních Teff buněk. Nebyly však provedeny klinické studie, které by hodnotily klinické přínosy a bezpečnost imunoterapie na bázi komplexu IL-2 / anti-IL-2 při podávání lidským pacientům. Proto je třeba provést budoucí studie s cílem dále ověřit výsledky získané na experimentálních modelech zvířat a určit vhodnou dávku komplexů IL-2 / anti-lidský IL-2, které mohou být bezpečně podávány pacientům.